北京時間10月5日，瑞典皇家科學(xué)院將2022年諾貝爾化學(xué)獎授予美國化學(xué)家凱羅琳·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi），丹麥化學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)（Morten Meldal）和美國化學(xué)家卡爾·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），以表彰他們在“發(fā)展點擊化學(xué)和生物正交化學(xué)”上做出的貢獻(xiàn)。

什么是點擊化學(xué)？

點擊化學(xué)是沙普利斯教授最先提出的一種合成理念。在這一合成方法被提出之前，合成工作主要是通過碳碳鍵的構(gòu)建來合成復(fù)雜的分子，這類反應(yīng)往往操作難度較高或產(chǎn)率較低，不易進(jìn)行廣泛的應(yīng)用。直到2001年，沙普利斯教授提出以碳雜原子鍵合成為基礎(chǔ)的新方法，通過小單元的憑借快速地實現(xiàn)各類分子的化學(xué)合成，并借助點擊反應(yīng)高效地獲得分子多樣性。這是一種簡單且可靠的化學(xué)形式：只需點擊一下，分子就會被耦合在一起（就像搭扣一樣），從而避免不必要的副產(chǎn)物。

什么是生物正交化學(xué)？

在沙普利斯提出提出點擊化學(xué)的概念后不久，貝爾托西提出了“生物正交反應(yīng)”的概念，將點擊化學(xué)提升到了一個新的維度。所謂的正交就是互不干擾的意思，用在這里，表示一個化學(xué)反應(yīng)可以在生物背景下（如活細(xì)胞、活體動物體內(nèi)）獨立進(jìn)行，不對周圍的生物體系產(chǎn)生影響，而生物體系中的各種各樣的物質(zhì)也不會對它產(chǎn)生干擾。這樣看來對于符合這一要求的化學(xué)反應(yīng)的條件是十分苛刻的。而疊氮和炔烴之間的CuAAC反應(yīng)便成為了生物正交反應(yīng)的理想候選。利用這一優(yōu)雅而高效的化學(xué)反應(yīng)，科學(xué)家們開始嘗試操縱生命體系中的生物分子。

科絡(luò)思生物的學(xué)術(shù)顧問陳鵬教授，將非天然氨基酸拓展技術(shù)與生物正交反應(yīng)開發(fā)相融合自主研發(fā)和建立了活細(xì)胞“化學(xué)工具箱”，在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了一系列原始創(chuàng)新；更是在國際上首次提出生物正交斷鍵反應(yīng)的概念，并以此發(fā)展了蛋白質(zhì)化學(xué)脫籠技術(shù)，實現(xiàn)了蛋白質(zhì)的在體激活與調(diào)控，該工作處于國際領(lǐng)先水平。同為科絡(luò)思生物的學(xué)術(shù)顧問陳興老師，是本次諾獎得主貝爾托西的學(xué)生，在北大建立自己的實驗室之后，將研究重點集中于發(fā)展化學(xué)方法和工具，實現(xiàn)活體中糖基化的精確化學(xué)標(biāo)記、成像和功能解析。其中，腦部糖基化在相關(guān)生理和病理過程中的功能以及糖基化與糖代謝的內(nèi)在關(guān)聯(lián)是陳興教授的兩個重點研究方向，這些研究運用交叉學(xué)科的知識和技術(shù)，解決與人類疾病相關(guān)的重要科學(xué)問題。

李劼教授作為諾獎得主沙普利斯的學(xué)生，突出“化學(xué)工具+腫瘤免疫”的研究特色，在化學(xué)免疫學(xué)前沿方向進(jìn)行探索，充分發(fā)揮點擊化學(xué)、糖化學(xué)和定向進(jìn)化等化學(xué)工具在研究基礎(chǔ)免疫問題和開發(fā)新的免疫療法等方向的優(yōu)勢，主要研究新型adc藥物，新型car-t細(xì)胞和尋找腫瘤新生抗原對應(yīng)的tcr。

那么生物正交反應(yīng)在科絡(luò)思生物的另一位學(xué)術(shù)顧問——王初教授手中，同樣大放異彩，王初教授致力于大規(guī)模發(fā)掘蛋白質(zhì)組中被內(nèi)源生物小分子或外源化學(xué)藥物分子特異修飾的功能位點和靶點，并深入研究這些修飾對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能以及其所在的細(xì)胞內(nèi)新陳代謝和信號傳導(dǎo)通路的影響，這些研究將有力地推動在后基因組時代人們對大量未知蛋白功能注釋的進(jìn)程，揭示其在各種新陳代謝通路中的關(guān)鍵作用，以及從分子水平上解釋多種病理環(huán)境的形成和誘因，為相關(guān)的藥物和治療手段的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

諾獎概念在科絡(luò)思生物的實驗中扮演怎樣的角色？

在科絡(luò)思生物藥物作用靶點的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析中，我們將可與靶蛋白相互作用的小分子改造成相應(yīng)的化學(xué)探針。例如，對于非共價藥物分子改造的化學(xué)探針，在保持相似活性的同時，增加了光交聯(lián)基團(tuán)與參與點擊反應(yīng)的生物正交基團(tuán)。在原生物學(xué)環(huán)境與相應(yīng)靶點作用后利用光交聯(lián)策略將探針的非共價作用轉(zhuǎn)化為共價作用，從蛋白質(zhì)組中直接捕獲活性分子的作用靶點。之后便可利用上文提到的點擊化學(xué)。點擊化學(xué)在其中就像樂高積木一樣，根據(jù)實驗需要在探針上進(jìn)一步偶聯(lián)生物素或者熒光素，為揭示活性小分子的作用機(jī)制提供更詳細(xì)的信息。

活性分子衍生探針用于化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析示意圖

點擊化學(xué)的概念對化學(xué)合成領(lǐng)域有很大的貢獻(xiàn)，在藥物開發(fā)和生物醫(yī)用材料等的諸多領(lǐng)域中，它已經(jīng)成為最為有用和吸引人的合成理念之一。科絡(luò)思生物依托點擊化學(xué)這一強(qiáng)大的實驗方法，目前主要業(yè)務(wù)覆蓋蛋白質(zhì)化學(xué)標(biāo)記技術(shù)服務(wù)和相關(guān)化學(xué)探針研發(fā)與生產(chǎn)，未來會在靶點的鑒定與發(fā)掘和藥物先導(dǎo)化合物的篩選上滿足更多高校與企業(yè)客戶的需求。